溶出 － 全
作者：dust110
溶 出 度 实 验 法
溶出度（Dissolution）[1] 也称溶出速率或释放度，指药物从片剂或胶囊剂等在规格溶媒与一定条件下崩解后主药成分的溶出速率和程度，溶出度是近年来迅速发展起来的一种控制药物制剂质量的体外检测方阿，是研究固体制剂，半固体制剂所含主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺对制剂质量统一性的一种新方法，常用T50与规定时间内主药溶出百分数作为溶出度评价指标。
1、概述
药物制剂的疗效，一般取决于主药的化学结构，即决定于药物本身的性质。近几年来在临床和生产中发现有些崩解测定合格的片剂，在治疗作用上，同一药物，同一剂型，由于生产厂家不同或批号不同，有时药效也有很大不同，有的甚至完全无效。有的则极易吸收，有的服用正常剂量也会引起中毒。同一药物在临床治疗上产生了药物的非等效性问题。
在大多数情况下，药物的作用实在药物直接进入全身循环中，立即发生作用。这在生命受到威胁时时非常需要的。但血管给药很不方便，尤其是门诊病人，并且对很多药物来说，也不一定需要采用。片剂是药物剂型中最常用的一种，因为它服用方便、便于携带、运输、贮藏。然而压制成片后，微粒间呈最紧密的状态，片剂在崩解成小颗粒前，供溶解的暴露表面积很小，因此服用片剂进入胃肠道后，药物首先必须经过崩解，分散释放过程，然后才能溶解而被吸收。由于片剂的释放情况复杂，这就需要研究出一定的方法来加以控制，以使片剂发挥更大的疗效。
1 . 1世界溶出度发展史
据记载，片剂崩解试验，最早为1901年德国药典第V版开始收藏，其后1920年，日本药局方第IV版（JPIV）由简单的记载，而多数书中则引用1933年瑞士药典第V版的较祥记载。这项检查的应用已有六七十年的历史，是评价和控制片剂质量、间接地反映制剂的吸收情况和临床效果的体外方法。
1948年，Speraqndio [2] 在研究片剂崩解时曾说过，片剂的崩解形式关系到它的有效性，但药物的溶出速率的可能是一个重要因素。已有许多事实证明了固体制剂中药物释溶与吸收的关系，Edward曾积极从事研究过阿斯匹林的溶出度与药物吸收后的血药浓度之间的关系，在计算药物在肠粘膜两侧的药量时叙及，药物的吸收常常是随着溶解的快慢而决定吸收速度的。因此，固体制剂中药物溶出的快慢，将影响到在体内吸收的快慢。
1955年，Parrattand与Higuchi [3] 等曾指出，片剂的效力大部分受崩解时限的影响，但崩解成小块或颗粒后与溶解之间就有着重要的关系。
1959年，Nelson报道了用溶出试验来测定药物固体制剂在体内的吸收速率，并提出吸收速率受崩解时间的影响。
到了60年代，又有许多药学工作者研究了固体制剂溶出与吸收的关系，并且在释溶与体内有效性之间做了很多研究工作，同时在仪器类型、测定条件及定量方法方面进行了许多试验和改进，进一步发展了溶出试验。Hamlin [4] 等将两种晶体的甲基强的松龙片，用几种不同的方法进行测定，结果两种晶型头差别，这只有用溶出度测定才能区别。因此，对于含有在消化液中难溶性药物的固体制剂，应当进行溶出度测定。考虑到某些药物的性质，如水中难溶的、不同粒度与晶型的药物，用于人体的剂量小而药效强，副作用大的，以及用于预防、治疗严重疾病的药物、急救药物，还有药物的缓释制剂，除要拟定适宜的给药方案外，还应以溶出度测定来代替原来的崩解时限测定，已控制它们的质量。过去认为只有难溶性药物才有溶出度问题，但近年来研究证明，就是易溶性药物也会因制剂的配方和工艺不同而致药物的溶出度有很大差异，从而影响其生物利用度和疗效。USP（22版）中规定测定溶出度的制剂，有相当数量是易溶性药物制剂。[5]
英国药典（BP）1968年版在册定枸橼酸邻甲苯海拉明片（orphenadrinecitratetablets）崩解时限时，是以崩解仪用0.1mol/L的盐酸为溶媒，测定片剂在该溶媒中一定时间后的残存量。其目的和方法与现在的溶出度测定是相同的，这就是为BP 1968年版最初收入药典的溶出度测定法。在1971年BP补充版前言中，将长效和缓释片剂采用了Slowtablets的名称。将上述枸橼酸邻甲苯海拉明片称为Extendedorphenadrineciratetablets,把崩解时限测定改为溶出度测定。同年收载的碳酸锂片也名为缓释碳酸锂片，在其质量指标中加上溶出度的测定，并规定了主药溶向溶媒中的溶出度。Mader建立了溶出试验方法，USPVIII（1970）版已将溶出度开始收载为一般试验方法。
至USPXXII/NFXVII(1990)版已收载溶出度测定的品种达455个。欧洲药典（EP）亦将收载溶出度测定作为某些片剂，胶囊剂的法定检查项目。
1 . 2我国溶出度的发展历程
1975年我国石油化工部医药局在广州召开了以提高药品质量为中心的制剂经验交流会，北京制药厂等单位就提出了对氨基水杨酸片、维生素C片等的溶出度试验报告。1978年一月，该局又在北京香山召开了交流会，北京医药工业研究所等四个单位组成的释放度协作组以及上海、四川、江苏等单位汇报了溶出度试验研究情况。会上提出了任务和推广协作组的经验，以提高片剂的质量。1980年10月下旬在成都召开了释放度协作组工作会议，交流了近两年来片剂释放度的工作经验，提出四种片剂----阿斯匹片林、氢氯噻嗪片、四环素片、扑热息痛片进行溶出度测定作为当时生产该品种的药厂的质量检测之一，还有一些品种将继续研究。会上有关单位还介绍了固体制剂释放度测定仪的性能和应用等。与此同时卫生部药典委员会拟定了一些需作溶出度测定的品种，要求有关单位进行研究。1982年3月该会制剂组在杭州讨论片剂、胶囊剂通则以及溶出度的测定方法。1983年12月又在北京讨论和审定了各地开展研究测定溶出度的品种，并准备在中国药典1985版首载
1985年8月卫生部药典委员会在上海由部分委员合影药的有关代表，讨论两种类型（溶解与崩解）校准片的暂行规定，用它校正溶出仪的适用性。1986年3月卫生部药品生物制品检定所举办了溶出度学习班，为全国医药部门于1986年4月1日起执行新版药典在新增加的溶出度项目测定方面作了充分准备。
2、溶出度测定的试验原理
该原理基于界面反应，纯物理扩散和对流的理论，从扩散和对流过程的速度差，导出若干个速度式。见图1所示：
在图1a中，溶出都是随时间增加而减少的，这是由于溶解过程中的浓度梯度减小的缘故，这仅仅是一个扩散过程，而图1b释扩散和对流同时进行的过程。模型b中溶解速度的增加是由于运动着的液体表面的溶解药物向外移动而引起的，线性速度梯度由向量表示，并且楔型面积象征了溶解了的溶质。
2 . 1Noyes whitney的溶解扩散方程
物质在溶解时首先在固、液界面之间进行溶解，由于固体的溶解，形成一层饱和层，这是一层静流层，通过静流层药物因浓度差进入溶媒，形成溶液。这是指因物质在固、液界面进行着溶解作用，因此溶解速度与饱和层浓度Cs与t时溶液中浓度C之差成比例，即：
：溶出度
S：溶液固体的表面积
K：溶出度常数
Cs ：在扩散层中药物浓度（饱和浓度）
C：时溶液的浓度
溶出度和饱和浓度Cs与t时溶液浓度C的差成正比，上式中K相当于扩散系数D与扩散层厚度h之比（对一个指定化合物来讲K=D/H）,将（1）式积分得：
故浓度变化lnCs-C与t时间作图有一定的比例关系。在S恒定时，以（Cs-C）与t作图成直线，其斜率为Ks。因此，测定溶解速率可将某种片剂的一定量置于测试液中，定时取样测定将药物溶解量或残存量与时间作图，来表示它们之间的变化关系。
2 . 2HixsonCrowell立方根法则
根据改变粒子表面积而形状不变的原理推导出了对溶出动力学的公式，若Cs-C近于不变，则单位时间内的溶出量 与表面积成比例，即：
该式中A=α/ρ2/3
A：溶质粒子形状因素
ρ：溶质的比重
将（3）是积分得：
式中：W0：固体药物溶解前的重量
W ：t时固体药物的溶解重量
K ：试验条件下测得的溶出度常数
用这种方法测定不同时间的溶出量，则 为t的函数，由此作图得一直线，其斜率为KA。
如Cs-C近于恒定（Cs>>C,则Cs-C=Cs）,则剩余量与时间关系为：
积分得：
当t=0， =C时
的由来
W(重量)=V（体积）*ρ(比重)
W=4πR2ρ/3
R3=3WR/4πρ
∴S=4πR2
代入R后，
2 . 3Danckwerts溶出模型[7]
这种溶出度的模型是以溶媒包围在溶质周围造成溶质从界面迁移为主要依据，其方程如下：
式中：A：固体的表面积
S：每时间形成新界面的速度
D：扩散系数
从溶出度的原理可以看出，制剂中药物的吸收速率和吸收程度与药物在胃肠液中的药物浓度有关，而胃肠液中的药物浓度又决定于制剂在胃肠液中的溶解度、溶出速度。因此，亘古以上原理，如果将某种制剂的一定量置于适宜的液体中，定时取样测定，将药物溶出量和残存量对时间作图，即可反应出制剂中药物的溶出度，进而对药物的吸收进行合理的估价。应予指出，由于体内药物的吸收是非常复杂的过程，影响因素很多，被动扩散也仅仅是多种吸收方式中的一种，所以在利用溶出度估价药物体内吸收时，有必要全面的考虑体外方法和体内因素的影响。
3、影响溶出度的因素
片剂口服后进入胃肠道中，在胃肠道内崩散和溶解，因此体内的条件，如胃的酸度、胃的蠕动等对药物的溶出都会产生影响。同时，体外因素，如药物的理化性质、制备制剂时的工艺、组方组成及工艺条件，测定溶出度时的测定条件，溶媒的组成及性质，溶媒的温度，测定时的转速等等，对药物的溶出也都产生很大影响。
3 . 1 药物本身的性质对溶出度的影响
3 . 1 . 1晶型不同，溶出度有显著差别
很多药物是多晶型。如：醋酸可的松有5种晶型[8]，无味氯霉素有3种晶型和一种无定型[9] [10]，甲基强的松龙有两种晶型，有人对消炎痛两种不同晶型的溶解速率进行了测定，a型及r型的晶型溶解度之比为2.3：1，前者溶解速率也较后者为快，比值为2.8：1。
又如核黄素有3种晶型，其溶解度不同，分别为60mg/L，810mg/L，1200mg/L。最大与最小差20倍，溶解度大的，其固体制剂中药物的溶解速率也快，如此等等不胜枚举。
3 . 1 . 2药物的分子结构中有无结晶水对药物的溶出度的影响
药物的分子结构中是否会有结晶水，直接影响药物的溶解度，因而也影响溶解速率。一般来说，含有结晶水的药物溶解度小，溶解速率慢，无结晶水的溶解速率快些。例如：氨苄青霉素有无水型和三水合型，从它们的溶解度与温度的关系可以看出，在37oC无水物的溶解度要比水合物高。又如新生霉素的结晶型口服后并不产生可测得的血药浓度，但其无定型却具有显著的生物活性[11]。也是由于新生霉素的结晶型和无定型的溶解度有很大差别的缘故。此外咖啡碱、茶碱、苯乙哌啶酮等都是无水型较水合型溶解度大，溶出速率高。
3 . 1 . 3药物颗粒的大小对药物溶出度的影响
药物颗粒小，溶解速度快、溶解速率高。药物经粉碎后，微粒变小了，但总表面积增加了。例如：1cm3的立方体粉碎成1mm3的立方体后，它的表面积就从600mm2变成了6000mm2，由于表面积的增加，溶解速度就加快了。为了提高对药物的吸收速度和吸收量应减小微粒，为了延缓对药物的吸收速度和吸收量，可以用增大微粒的方法。
目前，在制剂生产中已经利用微粒来提高疗效，常用的一种方法是药物微粉化，一种是制成固体分散体是散物的分散度增大，微粒成分子大小分散在固体溶媒中以达到高效和速效的目的，是药理作用显著增强。
3 . 2制剂工艺对溶出度的影响
口服制剂的片剂有两种作用形式：一种是不需要溶解只在胃肠道起局部作用，如制酸剂和吸着剂；另一种是需要在胃肠道中溶解吸收的。前者的药效只与它在胃肠道中分散的微粒与表面积有关，而后者则还与溶解性质有关。但在制片过程中，赋形剂的吸附作用，制粒操作和压片工艺都起着阻碍片剂分散的作用，不利于片剂疗效的发挥，影响片剂的生物有效性。片剂比别的剂型吸收总是迟缓一些，都是受以上因素影响缘故。
固体制剂的处方不同，药物的溶出度就有差别，甚至同一处方，不同批号，由于操作差别，也影响到释放药物的性能，因而溶出度也不一样。
处方组成上的差别，主要是赋形剂的种类和数量上的差别，片剂处方中常用的赋形剂有填充剂、崩解剂、滑润剂、结合剂等。现将这些赋形剂对药物释放的影响情况分别介绍一下：
3 . 2 . 1填充剂
片剂在压片时要求物料要有一定的数量和具有一定的性质才能成型，所以需要加入赋形剂，特别是小剂量药物。药量不够，必须加入填充剂，这些填充剂可能对药物释放产生吸附作用或分散作用。前者是在药物被吸附后药效的发挥要依靠释放性能的好坏来决定，因此有时会降低疗效；而分散作用是利用不溶性的吸附剂使药物分散，增加药物表面积，从而增加溶解速度。
1978年，曾有人在制作保泰松片剂时，分别以乳糖（粒子<50mm）、马铃薯淀粉、二氧化硅作为填充剂，在其用量相同的情况下，测定其溶出度，以乳糖为填充剂的为最快。其次马铃薯淀粉、二氧化硅则较慢。这是由于它吸附所致。他们还研究了用微粒<150nm的乳糖作为炔诺酮及地高辛的填充剂。实验表明：前者含量2%时，20分钟内释放超过70%；后者含0.1%时，30分钟内释放90%，该实验说明，不同赋形剂及不同用量对药物溶解速率有明显的影响。在国外，有人认为乳糖是无活性的比较理想的填充剂，但现已发现乳糖对睾丸酮有加快吸收的作用，而对异菸肼片的疗效就完全被乳糖阻碍了。有人曾对醋酸泼尼松片不同填充剂测定了溶解速率，处方甲中加入了硫酸钙作填充剂，而处方乙中未加硫酸钙，其溶解速率有明显差异。处方甲的T50的时间为45分钟，而处方乙的T50时间为11分钟，两者之间T50的时间相差4倍多。由此可见，填充物对溶解速率有明显影响。在例如，四环素用硫酸钙作填充剂时，则生成不溶性络合物沉淀，因而降低了溶解速率和疗效。硫酸钙对释放药物有影响[12]，这个结果也曾被一些人证明。
有人用不溶性吸附剂作为分散剂，与药物混匀，测其相对溶解速度[13]，共用了11种药，其中有阿斯匹林，利血平等。而吸附剂用不同量的二氧化硅（2%、5%、10%）或淀粉（10%）和乳糖（10%），或单独用淀粉一种，或不用吸附剂单独用100目和40目结晶的药物相比较。测定方法用杯法。其结果：可见二氧化硅的量是10%最好，而淀粉和乳糖的结果与它相近。所有的结果都比单纯的原料的样品要好，这就说明片剂中有时加分散剂，也可以提高吸收速率。
乳糖在国内被认为是最好的填充剂，但是有人发现所加的量也对溶出速率有影响。J . M . Newton曾用疏水性药物炔已蚁胺（1-ethynylcyclohexylcarbanate）制备胶囊，已乳糖作为填充剂，用了3个水平0%，10%，50%，结果发现乳糖有增加湿润的能力，高水平显著地增加了溶出量，而低水平却不能。
填充剂不仅是种类和数量对药物释放的性能有影响，而且与所加入填充剂微粒大小也有影响。如下面这个例子，药物是phenindione，加不同大小微粒的乳糖，在一定时间内侧得溶出量也不相同。
表1不同大小的微粒对溶出量的影响
乳糖微粒（微米） 溶出量%
3232-3553-7676-104104-152 3.12.01.51.01.0
除了乳糖可常用作填充剂外，有时也用混合填充剂，甚至为了抗潮解而加入磷酸氧钙，此时要注意结晶水对药物的影响，以及药物与钙盐反应的问题。例如，四环素用磷酸氢钙则生成不溶性的沉淀，因而降低了疗效。还有人为了在直接压片是增加片剂的硬度和易于成型，加入氯化钠的结晶，此时又要注意，病人服用时的禁忌问题。
3 . 2 . 2崩解剂
加入崩解剂的作用是要加强片剂得崩解作用，提高片剂的有效性。但崩解剂的种类很多，不同的崩解剂对溶解速率的影响也不同。例如淀粉、羟甲基纤维素钠、海藻酸钠、阳离子树脂等，常用的崩解剂有淀粉，用于淀粉来源不同，影响溶出速率的结果也不同。1972年，Underwood[13]用5种淀粉与水杨酸制成颗粒，压片后用3种方法（杯法、转篮法、崩解仪法）测定其溶解速率，5种淀粉是玉米、马铃薯、米、葛粉（Arrowroot）及可压性淀粉。结果似的压性淀粉制粒的溶解速度较快，其他是马铃薯〉玉米〉葛粉〉米。可压性淀粉好的原因是由于它在冷水中可溶，因此增进了水杨酸的溶解，颗粒存放9个月后压制的片剂，5种处方压成片剂后的溶出度都减慢了。
1971年，有人曾用5种不同的崩解剂与药物混合直接压片，药物是磷酸钙（dicalc . PhosPhate . 2H2O），其结果如下表所示：
表2 5种崩解剂在不溶性药物系统中的评价
崩解剂（% W/W） 崩解时间（分） 溶出时间（分）
玉米淀粉羟甲基纤维素钠海藻酸钠阳离子树脂Na-starchglgcolat 305651.40.4 1573010154.5
3 . 2 . 3压片的压力
片剂成形，其中很重要的作用是依靠的压力。压片的压力对片剂中主药的溶解速率有一定影响，一般来说，压力加大，从而减少了微粒的总表面积，溶出量就小，但在增加到一定范围以后，由于挤压颗粒破碎，表面积增加，溶解速度就快了。
3 . 2 . 4结合剂
在片剂制粒过程中加入结合剂，增加微粒之间的粘结能力。所以结合剂和崩解剂不同，它起着与崩解剂相反的作用。常用的结合剂有淀粉浆、糖浆、阿拉伯胶浆等。结合剂的种类不同，对固体制剂溶解速率的影响也不同。例如有人[14]在制备磺胺二甲嘧啶片时，曾用8%淀粉浆与明胶浆制粒，用同样的压力压片，测定其药片的溶解速率也有明显差异。
淀粉浆制粒：T50 10.0分钟
明胶浆制粒：T504.6分钟
两者约为2：1之差。从上面的例子可以明显地见到结合剂对片剂溶解速率的影响。因此在选择结合剂是必须注意上述情况。
3 . 2 . 5滑润剂
为了增加颗粒的流动性，减少颗粒与膜壁之间的摩擦，在压片时应加入滑润剂。常用的滑润剂多为疏水性物质，所以对片剂释放药物的性能常产生阻碍作用。由于它的存在是药物难于湿润，释放药物的性能就更差了。也有用可溶性滑润剂的，如月桂醇硫酸钠，就能增加药物溶出速率。图2是不同滑润剂对溶出速率的影响：
这个例子就证明了滑润剂对溶出量有很大影响，在片剂总加入硬脂酸钠的溶出量比不加还要差些。
在制备胶囊时也应常加入一定量的滑润剂，使之流动均匀便于装量。有人在制备碳酸锂胶囊时发现加入0.25%硬脂酸镁，则使胶囊崩解及溶出时间延长，加入0.02%月桂醇硫酸钠则不影响溶解，如果将量增加到0.03%-0.05%，则使溶出速度有所增加。实验中每胶囊加1mg月桂醇硫酸钠，则溶出时间提高3.1min，影响是比较大的。
3 . 2 . 6界面活性剂
在片剂处方中为了增进药物崩结和溶解，常加入一些界面活性剂。根据界面活性物质能降低表面张力的作用，因此可以增加药物的湿润性，甚至当界面活性剂到达一定浓度时，即达到临界胶团浓度时则形成胶团，产生增溶作用。但有人提出，脂溶性药物进入胶团后，是游离的药物数量减少，由于药物被胶团所包围，从而降低了吸收速度。而且在实践中还发现，加入界面活性剂（吐温80）以后，有降低硬度的效能，所以在片剂中应用界面活性剂时应注意其性质和数量，并且还要掌握界面活性剂降低表面张力的特性。
界面活性剂有一个临界点，就是临界胶团浓度（CMC）。每种界面活性剂在一定的条件下，温度、酸碱度一定时，达到一定的浓度就开始形成胶团，但是在这个浓度以下，界面活性剂降低表面张力的作用是显著的。吐温80的临界胶团浓度为0.118%。因此在这个浓度以下，表面张力急剧地下降；但超过这个浓度以后，则表面张力的数值就基本不变。所以在片剂应用时，如果只需要增加湿润能力，就必须掌握使用的浓度。1969年，有人在测定界面活性剂对水杨酸、水杨酰胺、阿斯匹林的影响时，用聚氧乙烯、月桂醇醚（POE）和Lysolecithin、甘胆酸钠(Na-glycocholate)也得相同结果。
另外还发现，界面活性剂[15]还可以使阿斯匹林稳定，稳定的原因可能是由于形成胶团，保护了阿斯匹林。
在测定灰黄素[16]时，加入界面活性剂DispersolL.N和Aerosolot.在服药后2、4、6、7、7.5小时，血中药物浓度分别为0.2μg/ml、0.8μg/ml、1.4μg/ml、1.5μg/ml和0.9μg/ml、0.8μg/ml、0.4μg/ml、0.1μg/ml。同时发现，加入次序也影响吸收。如界面活性剂先与药物混合在加水，灰黄霉素的吸收量约高于界面活性剂先溶于水，在加药物的40%。这种试验在人体中也得到同样结果。
3 . 2 . 7制粒操作
颗粒的质量对片剂的质量影响很大，制粒时粘合剂的用量、颗粒的大小、颗粒的致密度都影响片剂的崩解，溶解及溶出速率。例如有人在制备水酸钠片时，用干法制粒和湿法制粒进行比较，处方中填充剂用乳糖（喷雾干燥），测定结果以8分钟的溶出量进行比较，以加喷雾干燥乳糖的直接压片的成品为最高88.8%，比其他湿法的成品质量都好。但湿法制粒主要在片剂中分布均匀，所以释放也比较均匀。
制片颗粒的大小，对溶出速率是有影响的，颗粒大，溶出速率就小些；颗粒小，溶出速率就大些。1967年Ganderton研究压力和溶解时间的关系时，曾对颗粒大小对溶出度的影响作了一些实验。他取了大小不等的颗粒5组，这5组颗粒在低压时是受颗粒大小的影响，颗粒大溶出量就少些，颗粒小溶出量多些，但压力达到800kg/cm2后，这5组颗粒交叉，情况就难以分别了。
3 . 2 . 8 贮存
片剂贮存后，常使片剂的物理稳定性和化学性受到影响。例如，1974年[17]有人以土霉素片的两种处方测它们的有效性，后将其成品放置在-22~-25 oC的温度保存3个月，则有效度从68.9%降至40.3%。1969年，有人制成两种阿斯匹林片[18] 贮存在40 oC一段时间，则发现它们的溶解速度未变。1968年，有人研究乳糖和阿斯匹林片在水中的溶解时间，发现贮存4个月后，其溶解速度变慢了。1971年，Parra等研究双氢氯噻嗪片的崩解和溶解情况，在室温贮存一年，只有阿拉伯胶制粒的片剂硬度、崩解和溶解都增加了，淀粉浆制粒的片剂则没有变化。所以贮存对片剂有效性的影响要以药物的性质、赋形剂种类和贮存条件来决定。
3 . 3 测定条件对溶出度试验的影响
溶出度试验中，要使体外溶出度与体内相一致，一方面要以体内稳定条件为实验基础。同时模拟的体外测定条件也要合理，并在测定过程中要时时注意。影响体外溶出度试验的因素较多，现举以下几点：
3 . 3 . 1样品量及释放介质体积的影响
测定体外溶出度实验室，样品量的多少直接影响到测定的结果。体外溶出度实验是模拟体内的吸收情况的，体外的方法应尽可能的体现出体内情况。当溶解了的药物被吸收后，立即分布到体液，所以血液中的浓度与吸收部位的药物浓度相差很多，血液中浓度较吸收部位的药物浓度要低得多，因此血液这个室（中心室）对胃肠来说起着漏槽作用（Sinkcondition）。在整个过程中Cs>>C，维持了一个大的浓度梯度。影响体内吸收的一个重要条件是漏槽现象，因为药物进入体内的吸收有两种转运方式：一种是主动转运；另一种是被动转运。脂溶性药物倡议被动形式吸收的，被动转运的特点是药物从高浓度区域向低浓度区域扩散。因此在体外测定溶出度试验时，也应尽可能模拟体内漏槽情况，在测定时，要注意到样品量及调节溶媒的多少使其产生一个浓度差。为达到此目的：①可加大溶媒的体积；②或减少投药量。投药量的计算一般不要超过溶解度的10%~20%，例如眠尔通的溶解度为0.34%，而每片含眠尔通0.2g则溶解度的10%~20%宜选用400ml介质就不相适宜了，又如阿斯匹林的溶解度为0.33%，每片含Aspirin 0.5g，故必须用800ml以上的释放介质为宜；③在整个溶出度试验中，使之溶解了的药物的模拟体内运转的现象将药液除去或增添新的释放介质，以求达到漏槽现象。
3 . 3 . 2 溶媒
3 . 3 . 2 . 1选用溶媒的因素
选用溶媒要考虑两个因素：一是药物本身的性质：二是药物在胃肠道中吸收的部位。胃肠道不同的区域，存在着显著的氢离子浓度差别。因此，必须根据药物本身的性质及药物的吸收部位选用溶媒。；弱酸性的药物在胃内易被吸收，弱碱性的药物在肠内同样易被吸收。药物的吸收速度决定于它的脂溶性。不解离型的分子较解离型的离子脂溶性高，所以不解离型分子是主要吸收形式。例如阿斯匹林是弱酸型药物，在胃中非解离部分大于99%，因此在动物试验时口服药片5分钟，在血中即可检出少量阿斯匹林。大多数弱酸性药物能在胃中吸收，就是因为它们在胃中大部分以非解离型分子存在的缘故，故这种药物在测定溶出度时选用人工胃液为宜。
弱碱性药物在肠内易吸收，如安基比林、麻黄碱等选用人工肠液。还有一部分药物是以主动转运吸收，它有特定的吸收部位。VB2在小肠上部吸收，VB1在小肠中部吸收，V12在回肠吸收。因此溶媒的pH可考虑它所在吸收部位的pH而定。还要考虑到药物测定时短时间的稳定性，否则实验难以进行。溶媒不同测定的数值时有差别的，所以一定要选择适当。总之，溶媒的pH当考虑药物的吸收部位的pH而定。
3 . 3 . 2 . 2 去处介质中的气体
溶解在介质内的气体，若对试验结果有较大影响时，应尽先除去所有液体在它的气、液界面与它周围气体呈平衡状态。在任一个压力和温度条件下，都有一定量的气体溶于这个液体中，这在溶出度实验中，这些气体会通过不同方式产生影响，使结果重视性不好，它可能改变介质的pH值，例如驱气后的蒸馏水，一般pH为7.2，而含有空气的则低达pH6。另外，液体温度若有改变时，有时会放出一些小旗袍，而这些小气泡会干扰液体流态。在某些情况下， 例如测定维生素C的释放度时，介质中若有溶入的气体，会改变片中有效成分的性质，而影响结果。由于溶解在介质内的气体影响溶出度的方式不同，所以很难规定一个限度。只能看介质是否事先已除去了溶入的气体。USP把这一因素留给操作人员自己去决定处理，基本精神是：要求溶入的气体不影响溶出度，介质中若加了缓冲液，溶解的气体对pH值的影响就不那么显著了。但仍应细致核对并加以控制。
3 . 3 . 2 . 3介质体积误差的控制
释放介质的体积误差控制在1%之间。溶媒体积应用称重法校正其正确性，在实验过程中，介质的体积应保持不变，所以在试验过程中取样后应得到补充，在操作过程中，溶媒蒸发的损失远比取样的损失重要的多，如有人在实验开始前数小时把溶媒量投入到一容器内，在37 ºC和温度较低的表境下，溶媒的蒸发量是相当可观的。特别是在北方的冬天，试问即高而干躁，如果在900ml的总体积中损失15ml，可给溶出度数据造成1.6%的误差。
3 . 3 . 3温度的影响
在体外测定溶出度，一般是模拟温度37 ºC的温度，同时控制温度范围最好不要超过±0.5ºC为宜。因温度对溶解度和溶解速率都有较大的影响[18]，它们的关系服从于阿累尼乌斯公式：
即速度常数的对数（logK或lnK）和温度（ ）的倒数成直线关系。因此测定溶解速度时，为了不受温度的影响而且符合体内情况，先定为体温37ºC±0.5ºC为标准。在体外测定溶出度，一般是模拟体温37ºC的温度。药典规定的误差范围为±0.5ºC。有的药物温度每相差一度，溶出度可以差5%。所以温度计应进行校正，否则误差就更大了。控制温度时要注意几点：要充分使浴温达到平衡;在可能的情况下，每个容器都应加盖防治散温；经常用校正过的温度计监测液温。
3 . 3 . 4搅拌速度的影响
体外测定溶出度的方法是模拟体内胃肠蠕动情况，在体内的消化过程中，为的蠕动以及胃中容物的撞击、摩擦起着搅拌作用，而这种搅拌作用根据前人的实验证明[19] ，正常胃的蠕动是微弱的。用X光检查硫酸钡片，当片子在为重崩解后，仍呈凝固而不分散。动物进食后，食物也是分层存在。在用胃镜直接观察，也可见到微弱的蠕动，所以人们认为体外测定时搅拌强度不要太强，只要将样品和溶剂混匀就成。对此，Levy曾提出一个公式表示转速与溶解速度的关系。即：
DR=aRRb
式中：DR为溶解速度，RR为转速，a与b为常数，因此二者的对数关系将成一直线。 +
log DR=blogRR + loga
搅拌速度是直接影响溶解速度的，应加快搅拌速度时，则加快扩散，有助于溶解，但与人体内的蠕动却不相符。
转篮搅拌的速度可根据每一药物的具体情况做出规定，一般转速为50转或100转居多，搅拌桨50转约相当与转篮转速100转。不论是桨法还是篮法转动，都是使溶媒和药剂的固、液界面不断改变，固液界面的特征是释放过程的中心问题，而界面特征则直接受到搅拌速度的影响，所以溶出度测定中，搅拌速度是最关键的问题之一。
根据研究，搅拌速度与溶出度可能呈线性关系，但不能认为全是这样。因为这将随不同药物剂型特征和溶出度测定方法而定。
3 . 3 . 4 . 1转动轴的偏心度
USP（XX版）规定：转动轴在转动时平稳而无明显的摆动；还规定：转动装置的旋转轴心偏离溶出槽的中心线不得超过2mm。这肯定是一个跟宽的要求，但无论如何不应有明显影响数据的稳定性。HainSowWA曾作过这样的试验；旋转轴心超过2mm(2~5mm)时，泼尼松校正片的溶出度都比2mm时增速5%左右。同样，桨法中的偏心度1~2mm时，水杨酸校正片的溶出度比0.5mm时要大8%。这些数据表明，桨法对偏心度的要求应更严格些，一定要保持在1mm以下，以免试验结果增高。
转篮和转动州，特别是1/4英寸直径的轴，应当视作精密仪器，存放时应用架子把它固定住，转动轴在加工和搬运时往往容易走形，在加工时，原材料也不一定完全直。因此在出厂前用手工将它纠正。
3 . 3 . 4 . 2振动
振动是释放系统中常见的一个可变因素，这是由多种原因造成的。它能使液体流动状发生变化，给整个系统带来额外的能量，致使释放出现明显的误差。例如通风柜、空调系统和排风扇的振动都有影响，尤其在同一操作台上的仪器设备，易带来一些干扰。
3 . 3 . 4 . 3扭振
药典要求搅拌转动时一定要平稳，实际上转动平均速度虽然不会超过规定速度的±4%,但在不同的瞬间，会有一些快慢变化，由此而产生的振动叫扭振，扭振会导致错误的试验数据。
3 . 3 . 4 . 4搅拌装置的垂直问题
USPXX规定倾斜度不得超过1.5º，可用直角尺来测量。有人作过实验，倾斜度超过1.5º时，桨法测得的溶出度会增大2%~25%。美国药物分析实验室的研究人员用转篮法对强的松标准品进行实验，在倾斜度为7º时，溶出度减慢30%。美国国立药物分析中心也作了大量研究。结果认为：不论桨法或转篮法，都应严格避免转动轴倾斜，以避免不同实验室之间得出的数据参差不一。
3 . 3 . 4 . 5取样位置
USP（23版）和BP(1993版)规定的取样位置是，在桨叶或网篮上端距液面之间的一半，并离容器壁不少于1cm处。我国1995年版药典规定的取样位置与英、美药典现行版规定的取样位置相同。由于在释放容器中位置不同，浓度也有差异，得出的结果也不一样。因此在溶出度测定中，一定要按规定的取样点取样。
3 . 3 . 4 . 6仪器的校正
溶出度试验是一种分析手段，是用来测定一种药物固体制剂的某些特性。其所得数据，即使稍有出入，也应在实验误差允许的范围内。因此需要用校正片校准。《
中国药典》（1985年版）有两种校正片——崩解型和不崩解型两种。不崩解型的为水杨酸片，崩解型的是以乳糖为赋行剂的泼尼松片。是否需要校正片，校正片的作用如何？曾有许多争论。对此1981年，加拿大化学会曾进行过专题讨论，结论认为：在今天的技术条件下，作为溶出度的标准是符合要求的。校正片应当是在一定的时间内稳定，不同批号得校正片有时会有出入的，故每次提供校正片时，都应付有说明。
3 . 3 . 4 .7含量测定方法
由于测定溶出度的药物常常是难溶性的药物，因此溶解度比较小，药物在溶液中的浓度是比较低的，有时甚至在1微克以下，因此需要较为灵敏而准确的方法，常量分析是不能满足的。目前一般多采用紫外分光光度法、比色法、荧光分析法、原子吸收分光光度法、气相色谱法、高效液相色谱法。
4、数据处理
体外溶出的数据处理方式主要有2种类型：一是数学模拟法；另一是在制剂溶出速度的动力学分析基础上建立溶出速度函数式。最常用的拟合方程有4种。
4 . 1 威布尔(Weibull)方程
其数学表达式为：
4 . 2 Higuchi方程
表达式为：Q=Kt1/2
溶蚀性骨架片可按Higuchi方程拟合。
4 . 3 零级释放
是控释制剂的理想释药规律，例如普鲁帕酮渗透泵片的零级释药常数为3.6 mg/h(0～10 h)。
4 . 4单指数方程
是符合一级动力学的释放公式。
以上释药规律可满足大部分固体制剂的释药曲线的拟合，尤其威布尔方程的适用性最广，因此使用者也多。过去多用在威布尔概率纸上作图的方法求得所需参数，不仅费时费力，而且重现性差，误差大。后来有采用普通计算器进行溶出数据处理的方法，可直接求算出溶出度试验中的溶出参数T50，Td和m值及任何时刻的溶出度，从而减少了繁琐的作图过程，避免了人为的主观误差，且操作较为简单，运算迅速，但无法计算出τ值。随着微机的应用愈来愈普及，许多处理溶出度的计算程序应运而生。然而，依据简化的Weibull模型设计求解程序，因忽略了对位置参数的拟合，计算结果与实测值相差较大，也无图形功能。彭永富等设计的Weibull分布模型求解程序，将位置参数τ值参与拟合，并能进行数据输入、修改、查询和计算所需参数，显示与Weibull概率纸相同的坐标图和拟合功能。
有的程序能从5种常用的数学拟合方法中提供最佳的数学模型予以拟合，使处理结果所提取的有关参数(T50，Td等)与实验值更接近，并根据需要自行给出最恰当的时滞值。该程序分为优选过程和数据处理两个既相互联接又各自独立的环节，并设有人选和机选两项选择。选用这2种方式可判断拟合结果是否合理并能严密系统地优选出最佳的数学模型，使所提取的参数尽可能准确地表达制剂的溶出特征或规律。
5、总结
随着科学技术的发展，溶出度试验会不断改进及完善，设备更趋于自动化。这将大大有助于对现代制剂的客观评价和提高制剂的质量。
